Corte di giustizia UE n. 726/2025

62022TJ0483_RES Causa T‑483/22 [OSCURATO:PERSONA] BV contro [OSCURATO:PERSONA] europea Sentenza del Tribunale (Quinta Sezione ampliata) del 24 settembre 2025 «Sanità – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale Nexviadyme (avalglucosidasi alfa) – Mancato riconoscimento dell’avalglucosidasi alfa come nuova sostanza attiva – Direttiva 2001/83/CE – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Documento della [OSCURATO:PERSONA] “Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio” – Livello di prova – Obbligo di motivazione – Principio di buona amministrazione – Diritto di essere ascoltato – Decisione di eliminare il medicinale dal registro dei medicinali orfani dell’Unione – Regolamento (CE) n. 141/2000 – Regolamento (CE) n. 847/2000 – Beneficio significativo – Livello di prova – Obbligo di motivazione» Ravvicinamento delle legislazioni – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio – Medicinali orfani – Procedure di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale e di riesame della qualifica di medicinale orfano per un determinato medicinale – Nuova sostanza attiva e beneficio significativo – Potere discrezionale delle autorità dell’Unione – Valutazione degli elementi di fatto di ordine scientifico e tecnico altamente complessi – Ampio potere discrezionale – Sindacato giurisdizionale – Limiti – Errore manifesto di valutazione – Difetto o insufficienza di motivazione [Regolamenti del Parlamento europeo e del Consiglio n. 141/2000, art. 3, § 1, b), e n. 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, e 56, § 1, a); regolamento della [OSCURATO:PERSONA] n. 847/2000, art. 3, § 2; direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 2001/83, art. 6, § 1, e allegato I, parte II, punto 3, primo comma] (v. punti 74-77, 88-90, 121, 209, 210) Diritto dell’Unione europea – Interpretazione – Atti delle istituzioni – Motivazione – Considerazione – Decisioni fondate sui pareri di un’autorità scientifica – Incorporazione di detti pareri nella motivazione di tali decisioni (Art. 296 TFUE) (v. punti 78, 81) Ricorso di annullamento – Atti impugnabili – Nozione – Atti che producono effetti giuridici vincolanti – Atti preparatori – Esclusione – Relazione di valutazione e pareri scientifici del comitato per i medicinali per uso umano – Parere del gruppo di lavoro biologia – Atti preparatori (Art. 263 TFUE) (v. punti 131, 291) Ravvicinamento delle legislazioni – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio – Nuova sostanza attiva – Valutazione – Portata [Regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio n. 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, e 56, § 1, a)] (v. punto 135) Ravvicinamento delle legislazioni – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio – Nuova sostanza attiva – Requisiti probatori – Livello di prova – Portata [Regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio n. 726/2004, art. 5, § 2, 6, § 3, e 56, § 1, a)] (v. punti 197, 199, 202-209) Ravvicinamento delle legislazioni – Medicinali per uso umano – Autorizzazione all’immissione in commercio – Procedura – Diritto di essere ascoltato – Portata [Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea, art. 41, § 2, a); regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio n. 726/2004, art. 7, c); direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 2001/83, art. 32, § 3] (v. punti 286, 290) Ravvicinamento delle legislazioni – Legislazioni uniformi – Medicinali per uso umano – Medicinali orfani – Procedura di assegnazione della qualifica di medicinale orfano per un determinato medicinale – Beneficio significativo – Criteri di valutazione – Onere della prova – Possibilità di beneficio significativo che deve essere suffragata da elementi di prova concreti [Regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio n. 141/2000, art. 3, § 1, b); regolamento della [OSCURATO:PERSONA] n. 847/2000, art. 3, § 2] (v. punti 306-312, 325, 326) [OSCURATO:PERSONA] di un ricorso di annullamento parziale della decisione della [OSCURATO:PERSONA] europea che autorizza l’immissione in commercio del medicinale biologico per uso umano Nexviadyme – avalglucosidasi alfa ( 1 ), che esso respinge, il Tribunale, in composizione ampliata a cinque giudici, precisa in particolare diversi aspetti della valutazione della questione di stabilire se una sostanza attiva possa essere considerata una «nuova sostanza attiva» (in prosieguo: «NSA») alla luce della definizione di detta nozione prevista all’allegato I del documento della [OSCURATO:PERSONA] intitolato «Guida ad uso dei richiedenti, volume 2A, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, capo 1, autorizzazione all’immissione in commercio» (in prosieguo: la «guida ad uso dei richiedenti»), sollevata nell’ambito di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali per uso umano. La ricorrente, Sanofi BV, è titolare dal 2006 di un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per il medicinale Myozyme, che è un trattamento enzimatico sostitutivo la cui sostanza attiva è l’alglucosidasi alfa e che è indicato per i pazienti affetti dalla malattia di Pompe, una rara malattia ereditaria. La ricorrente ha successivamente rimodellato la struttura molecolare dell’alglucosidasi alfa nell’ottica di migliorare il trattamento dei pazienti. Nel marzo 2014 la [OSCURATO:PERSONA] ha adottato una decisione con la quale la sostanza attiva così rimodellata, l’avalglucosidasi alfa, è stata qualificata come medicinale orfano per il trattamento della malattia di Pompe e iscritta nel registro dei medicinali orfani dell’Unione conformemente al regolamento n. 141/2000; il mantenimento di detta qualifica doveva essere successivamente rivalutato nella fase della domanda di AIC ( 2 ). L’11 settembre 2020 la ricorrente ha presentato all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) una domanda di AIC per un medicinale denominato Nexviadyme, la cui sostanza attiva è l’avalglucosidasi alfa, la sostantiva attiva rimodellata di alglucosidasi alfa presente nel medicinale già autorizzato Myozyme. Essa ha anche rivendicato il mantenimento della qualifica del Nexviadyme come medicinale orfano al momento della concessione dell’AIC. Tali domande hanno portato alla consultazione di diversi comitati dell’EMA, vale a dire, da un lato, il comitato per i medicinali per uso umano (in prosieguo: il «CHMP»), che è incaricato di formulare il parere dell’EMA per quanto riguarda il rilascio di un’AIC di un medicinale per uso umano e su qualsiasi questione relativa alla valutazione di medicinali per uso umano ( 3 ), a sua volta assistito dal gruppo di lavoro biologia del CHMP, incaricato di fornirgli raccomandazioni su qualsiasi questione relativa, direttamente o indirettamente, agli aspetti qualitativi dei medicinali biologici, e, dall’altro, il comitato per i medicinali orfani (in prosieguo: il «COMP»), che è incaricato di esaminare le domande di assegnazione della qualifica di medicinali orfani ( 4 ). A seguito della procedura d’esame e delle procedure di riesame condotte su richiesta della ricorrente, la [OSCURATO:PERSONA] ha adottato la decisione impugnata il 24 giugno 2022. Con tale decisione, da un lato, lo status di NSA è stato implicitamente negato all’avalglucosidasi alfa, escludendo così la possibilità per il Nexviadyme di beneficiare di un periodo di protezione regolamentare dei dati della durata di otto anni e di un periodo di protezione regolamentare dell’immissione sul mercato della durata di dieci anni ( 5 ). Dall’altro, a causa di un’insufficienza di prove del suo beneficio significativo rispetto al Myozyme, il Nexviadyme non è stato qualificato come «medicinale orfano», escludendo così la possibilità che esso benefici di un periodo di esclusiva di mercato di dieci anni ( 6 ). Di conseguenza, il medicinale Nexviadyme è stato cancellato dal registro dei medicinali orfani dell’Unione. La ricorrente ha quindi proposto dinanzi al Tribunale un ricorso di annullamento della decisione impugnata vertente su queste due qualificazioni, in quanto la [OSCURATO:PERSONA] avrebbe violato la normativa di cui trattasi, violato il principio di buona amministrazione e sarebbe incorsa in errori manifesti di valutazione, fondandosi su una motivazione inadeguata. Giudizio del Tribunale In primo luogo, il Tribunale esclude qualsiasi errore di diritto quanto al punto di riferimento giuridico pertinente per la valutazione dello status di NSA di una sostanza attiva biologica come quella di cui trattasi nel caso di specie. Il Tribunale distingue quindi una domanda di estensione di un’AIC esistente ( 7 ) dalla domanda presentata nel caso di specie, vale a dire una domanda di AIC completa e indipendente ( 8 ), accompagnata da una domanda di riconoscimento dello status di NSA ai sensi dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti. Tali procedure si fondano su basi giuridiche e fascicoli diversi e hanno obiettivi diversi. Pertanto, in una domanda di estensione di un’AIC per un medicinale biologico, il richiedente mira a dimostrare che, nonostante la sostituzione della sostanza attiva biologica con una sostanza attiva biologica avente una struttura molecolare leggermente diversa, le caratteristiche di efficacia o di sicurezza di queste due sostanze attive non presentano differenze significative. Per contro, nel caso di specie, la ricorrente mirava appunto a distinguere l’avalglucosidasi alfa dall’alglucosidasi alfa e faceva quindi valere le loro differenze significative. Il Tribunale conclude quindi che, alla luce del fondamento giuridico della domanda di AIC e della domanda di riconoscimento dello status di NSA nel caso di specie, e in assenza di una definizione più precisa prevista dal legislatore dell’Unione, il CHMP e la [OSCURATO:PERSONA] potevano, senza incorrere in errori di diritto, analizzare lo status di NSA dell’avalglucosidasi alfa alla luce della definizione di tale nozione contenuta nell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti e, a tale titolo, alla luce dei criteri da essa contemplati. In secondo luogo, il Tribunale dichiara che la valutazione dello status di NSA dell’avalglucosidasi alfa in base al criterio di cui al primo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti, che impone al richiedente l’AIC di dimostrare che la sostanza attiva oggetto di valutazione non è stata ancora autorizzata in un medicinale per uso umano nell’Unione, non è viziata da errori manifesti di valutazione. Per quanto riguarda la metodologia applicata dal CHMP e dalla [OSCURATO:PERSONA], il Tribunale rileva che, in assenza di indicazioni dettagliate, il CHMP e la [OSCURATO:PERSONA] dispongono di un ampio potere discrezionale non solo per l’interpretazione e l’applicazione della definizione di NSA prevista dalla guida ad uso dei richiedenti, ma anche per l’individuazione delle nozioni scientifiche precise da prendere in considerazione, dal momento che le valutazioni necessarie implicano la valutazione di elementi fattuali di ordine scientifico e tecnico altamente complessi. Pertanto, la scelta metodologica adottata dal CHMP e approvata dalla [OSCURATO:PERSONA], secondo la quale, sostanzialmente, la circostanza che una sostanza attiva non sia stata ancora autorizzata non è di per sé sufficiente per riconoscerle lo status di NSA, quand’anche il primo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti non esiga che la sostanza attiva candidata apporti un miglioramento rispetto a una sostanza attiva precedentemente autorizzata, non può essere considerata una scelta che ha manifestamente ecceduto i limiti del potere discrezionale di tali autorità riguardo all’impianto sistematico di detto allegato. Infatti, il primo trattino non può essere letto prescindendo dal terzo trattino. [OSCURATO:PERSONA] non è quindi incorsa in errore nel concludere che le differenze presenti in una sostanza attiva rispetto a un’altra non ostano a che tali sostanze siano considerate come costituenti una stessa sostanza attiva. Inoltre, il Tribunale dichiara che il CHMP e la [OSCURATO:PERSONA] non hanno omesso di prendere in considerazione tutti gli elementi e le circostanze pertinenti respingendo l’approccio raccomandato dalla ricorrente e dalla [OSCURATO:PERSONA] of [OSCURATO:PERSONA] (Eucope), secondo cui modifiche apportate a una sostanza attiva che incidono sulla funzionalità terapeutica del medicinale condurrebbero d’ufficio al riconoscimento dello status di NSA per la sostanza così modificata ai sensi del primo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti. Infatti, la circostanza che simili sviluppi possano essere esaminati ai sensi del terzo trattino consente di valutare il loro reale apporto in termini di differenze significative sul piano della sicurezza e/o dell’efficacia. In terzo luogo, il Tribunale statuisce sulla rivendicazione dello status di NSA ai sensi del terzo trattino dell’allegato I della guida ad uso dei richiedenti, il quale richiede di dimostrare che le proprietà della sostanza attiva oggetto di valutazione differiscono in modo significativo da quelle di una sostanza già autorizzata per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia, e ciò a causa di differenze a livello di uno o più elementi, tra cui la struttura molecolare, la natura del materiale di partenza o il processo di fabbricazione. Anzitutto, esso rileva che la normativa non specifica il livello di prova richiesto. Inoltre, esso ritiene che, per essere qualificate come significative, le differenze debbano superare una certa soglia quantitativa o qualitativa, implicante un impatto clinico positivo che vada oltre la semplice non inferiorità. Pertanto, «indizi sufficienti» non possono bastare, tanto più in presenza di dubbi sull’affidabilità dei dati forniti dal richiedente. In tale contesto, il Tribunale ricorda che il criterio secondo cui le proprietà della sostanza attiva oggetto di valutazione per quanto riguarda la sicurezza e/o l’efficacia devono differire «in modo significativo» da quelle della sostanza già autorizzata è giustificato dalla necessità di non far iniziare indebitamente nuovi periodi di protezione regolamentare dei dati e dell’immissione sul mercato. Infine, il Tribunale conclude che il CHMP e la [OSCURATO:PERSONA] non sono incorsi in un errore manifesto di valutazione nel ritenere che gli elementi di prova forniti non fossero sufficienti per riconoscere all’avalglucosidasi alfa lo status di NSA. In quarto luogo, sul piano procedurale, il Tribunale considera che le procedure di esame e di riesame della domanda di status della NSA per l’avalglucosidasi alfa non violavano il principio di buona amministrazione, in particolare in quanto nessuna mancanza di informazione ha inficiato tali procedure di illegittimità e il diritto della ricorrente di essere ascoltata è stato rispettato ( 9 ). Anzitutto, il Tribunale dichiara che non può costituire un’irregolarità la circostanza che considerazioni scientifiche siano applicate in una valutazione di una domanda di status di NSA, mentre esse possono figurare anche in una bozza di progetto di documento di riflessione del CHMP non ancora disponibile al pubblico, non essendo stata adottata da tale comitato. Infatti, è in funzione della loro esperienza e al fine di fornire i migliori pareri scientifici possibili che i membri del CHMP sono nominati e che i suoi diversi relatori e correlatori nonché i membri dei loro gruppi di valutatori sono designati. Pertanto, non ci si può attendere che tali persone escludano approcci, conoscenze e pratiche scientifiche che potrebbero sembrare loro pertinenti e che, per di più, sono stati loro raccomandati da un gruppo di lavoro incaricato di fornire loro un sostegno, per il solo motivo che detti approcci, conoscenze e pratiche figurerebbero in una bozza di progetto di documento di riflessione. Per quanto riguarda, poi, l’asserita mancanza di informazioni da parte della ricorrente quanto al ruolo e ai lavori del gruppo di lavoro biologia, il Tribunale considera che, alla luce della pubblicazione online dei regolamenti interni del CHMP e di tale gruppo di lavoro, essa è stata messa in condizione di informarsi su di essi. Infine, riguardo all’asserita violazione del diritto di essere ascoltato, il Tribunale constata che il parere del gruppo di lavoro biologia costituisce solo un atto intermedio e preparatorio del parere del CHMP e della decisione impugnata e che, di conseguenza, non esiste un diritto generale o assoluto di presentare osservazioni orali dinanzi a tale gruppo. Pertanto, il Tribunale conclude anche per l’assenza di violazione del principio di buona amministrazione. In quinto luogo, quanto alla decisione di non qualificare il medicinale come «orfano» per il motivo che esso non presentava benefici significativi rispetto al Myozyme, il Tribunale conclude per la mancata applicazione, da parte dell’EMA, di un livello di prova eccessivamente rigoroso. In particolare, esso sottolinea che il regolamento n. 141/2000 non stabilisce alcuna presunzione generale quanto all’esistenza o all’assenza di un beneficio significativo. Esso sottolinea anche che l’analisi si basa su una valutazione comparativa approfondita, obiettiva e stabilita in contraddittorio degli elementi fattuali di ordine scientifico e tecnico altamente complessi addotti dal richiedente, i quali, per loro stessa natura, non sono in tutti i casi privi di incertezza scientifica. Tali elementi richiedono che il COMP, vincolato dal suo dovere di fornire il miglior parere scientifico possibile, prenda posizione, secondo la sua valutazione di detti elementi e la plausibilità delle conclusioni relative al beneficio significativo del medicinale oggetto di valutazione che ne sono tratte. Non avendo contestato la fondatezza delle valutazioni del COMP né dimostrato che esse erano viziate da un errore manifesto di valutazione, il Tribunale respinge le censure della ricorrente. ( 1 ) Decisione di esecuzione C(2022)4531 final della [OSCURATO:PERSONA], del 24 giugno 2022, che accorda a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio l’autorizzazione ad immettere in commercio il «Nexviadyme – avalglucosidasi alfa», un medicinale per uso umano (in prosieguo: la «decisione impugnata»). ( 2 ) Regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani ( GU 2000, L 18, pag. 1 ). ( 3 ) In forza dell’articolo 5, paragrafo 2, dell’articolo 6, paragrafo 3, e dell’articolo 56, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure dell’Unione per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano, e che istituisce l’Agenzia europea per i medicinali ( GU 2004, L 136, pag. 1 ). ( 4 ) In forza dell’articolo 56, paragrafo 1, lettera c), del regolamento n. 726/2004 nonché dell’articolo 4, paragrafo 2, lettera a), e dell’articolo 5, paragrafo 5 e paragrafo 12, lettera b), del regolamento n. 141/2000. ( 5 ) Ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 11, del regolamento n. 726/2004. ( 6 ) Ai sensi dell’articolo 8, paragrafo 1, del regolamento n. 141/2000. ( 7 ) Sulla base del punto 1, lettera c), dell’allegato I del regolamento (CE) n. 1234/2008 della [OSCURATO:PERSONA], del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari ( GU 2008, L 334, pag. 7 ), come modificato dal regolamento delegato (UE) 2021/756 della [OSCURATO:PERSONA], del 24 marzo 2021 ( GU 2021, L 162, pag. 1 ). ( 8 ) Sulla base dell’articolo 8, paragrafo 3, della direttiva n. 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano ( GU 2001, L 311, pag. 67 ), come modificata dalla direttiva (UE) 2022/642 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 aprile 2022 ( GU 2022, L 118, pag. 4 ); dell’articolo 3, paragrafo 1, e dell’allegato I, punto 4, del regolamento n. 726/2004. ( 9 ) Quale sancito all’articolo 41 della Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea.