Corte di giustizia UE n. 141/2024

62022CC0237 CONCLUSIONI DELL’[OSCURATO:PERSONA] presentate l’11 luglio 2024 ( 1 ) Causa C‑237/22 P [OSCURATO:PERSONA] IRE [OSCURATO:PERSONA] contro [OSCURATO:PERSONA] europea «Impugnazione – Medicinali per uso umano – Regolamento (CE) n. 141/2000 – Medicinali orfani – Beneficio significativo – Esclusiva di mercato del medicinale [OSCURATO:PERSONA], contenente il principio attivo “tobramicina” – Autorizzazione all’immissione in commercio successiva per il medicinale Tobramycin VVB e denominazioni associate – Deroga all’esclusiva di mercato del primo medicinale – Superiorità clinica del secondo medicinale – Criteri» I. Introduzione 1. I «medicinali orfani» sono, in breve, medicinali per la terapia di patologie relativamente poco frequenti (note anche come malattie rare), il che rende difficile svilupparli e commercializzarli in modo redditizio. Per affrontare i problemi derivanti dalla limitata disponibilità di medicinali per i pazienti affetti da tali patologie, il legislatore dell’Unione ha adottato un quadro normativo per incoraggiare la produzione di tali medicinali. Tale quadro, che comprende in particolare il regolamento (CE) n. 141/2000 ( 2 ) e il regolamento (CE) n. 847/2000 ( 3 ), offre diversi incentivi all’industria farmaceutica, tra cui una «ricompensa» sotto forma di diversi anni di esclusiva di mercato. 2. Per ottenere la qualifica di medicinale orfano e beneficiare di tale esclusiva, il prodotto deve fornire, tra l’altro, un beneficio significativo rispetto a altre terapie autorizzate. 3. Al tempo stesso, l’esclusiva di mercato non è assoluta. Una deroga può essere concessa qualora, tra l’altro, un medicinale simile sia più sicuro, più efficace o clinicamente superiore , rispetto al medicinale orfano designato. 4. La presente causa riguarda principalmente due medicinali: il «[OSCURATO:PERSONA] – Tobramycin» (in prosieguo: il «[OSCURATO:PERSONA]») e il «Tobramycin VVB e denominazioni associate» (in prosieguo: il «Tobramycin VVB»). Entrambi i prodotti hanno un’indicazione per il trattamento del l’infezione polmonare causata dal batterio Pseudomonas aeruginosa nei pazienti affetti da fibrosi cistica di età pari o superiore a sei anni. 5. Più precisamente, il [OSCURATO:PERSONA] è stato designato come medicinale orfano e successivamente ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio (in prosieguo: l’«AIC») e, quindi, l’esclusiva di mercato. [OSCURATO:PERSONA] IRE [OSCURATO:PERSONA] (in prosieguo: la «[OSCURATO:PERSONA]») è diventata successivamente titolare di tale AIC. 6. Tuttavia, durante il periodo di tale esclusiva di mercato, un’altra azienda, la [OSCURATO:PERSONA] (in prosieguo: la «VVB»), ha ottenuto un’AIC per il Tobramycin VVB, un prodotto simile al [OSCURATO:PERSONA]. A tal fine, la VVB ha richiesto e ottenuto dalla [OSCURATO:PERSONA] europea una deroga all’esclusiva di mercato del [OSCURATO:PERSONA]. 7. La suddetta decisione è stata impugnata dinanzi al Tribunale, ma il ricorso è stato respinto. Con la presente impugnazione, la [OSCURATO:PERSONA] intende contestare quella che essa sostiene essere un’interpretazione erronea dei criteri che consentono una deroga all’esclusiva di mercato relativa ai medicinali orfani. II. Quadro normativo A. Regolamento n. 141/2000 8. L’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento n. 141/2000 prevede che: «Un medicinale è qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare: a) che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce non più di cinque individui su diecimila nella Comunità, nel momento in cui è presentata la domanda, oppure che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia nella Comunità di un’affezione che comporta una minaccia per la vita, di un’affezione seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica, e che è poco probabile che, in mancanza di incentivi, la commercializzazione di tale medicinale all’interno della Comunità sia tanto redditizio da giustificare l’investimento necessario; e b) che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nella Comunità oppure che, se tali metodi esistono, il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione». 9. L’articolo 8 del regolamento n. 141/2000 stabilisce quanto segue: «1.   Dopo avere concesso un’autorizzazione comunitaria all’immissione in commercio di un medicinale orfano in virtù del regolamento (CEE) n. 2309/93, o dopo che tutti gli Stati membri hanno concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale orfano secondo le procedure di reciproco riconoscimento di cui agli articoli 7 e 7 bis della direttiva 65/65/CEE o all’articolo 9, paragrafo 4, della direttiva 75/319/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative ai medicinali, e fatte salve le disposizioni del diritto di proprietà intellettuale o ogni altra disposizione del diritto comunitario, la Comunità e gli Stati membri non accettano altre domande di autorizzazione, non concedono altre autorizzazioni all’immissione in commercio, né accettano richieste relative all’estensione di autorizzazioni all’immissione in commercio, esistenti per medicinali analoghi, con le stesse indicazioni terapeutiche per un periodo di dieci anni. (...) 3.   In deroga al paragrafo 1 e fatte salve la normativa in materia di proprietà intellettuale e le pertinenti disposizioni del diritto comunitario, può essere concessa un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale simile con le stesse indicazioni terapeutiche qualora: a) il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale orfano originale abbia dato il suo consenso al secondo richiedente, oppure b) il titolare dell’autorizzazione per il medicinale orfano originale non sia in grado di fornire una quantità sufficiente del medicinale, oppure c) il secondo richiedente dimostri nella domanda che il secondo medicinale, benché simile al medicinale orfano già autorizzato, è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore». B. Regolamento n. 847/2000 10. Ai sensi dell’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento n. 847/2000: «Ai fini dell’attuazione dell’articolo 3 del [regolamento n. 141/2000], vale la seguente definizione: – per “beneficio significativo” si intende un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale». 11. L’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento n. 847/2000 stabilisce quanto segue: «per medicinale “clinicamente superiore” si intende un medicinale che apporta un significativo beneficio terapeutico o diagnostico rispetto ad un medicinale orfano autorizzato, a seguito di uno o più dei seguenti effetti: 1) maggiore efficacia rispetto ad un medicinale orfano autorizzato (valutato in base all’effetto su un endpoint clinicamente significativo in sperimentazioni cliniche adeguate e ben controllate); in genere si tratta di fornire i medesimi elementi probanti richiesti a supporto di una pretesa efficacia comparata fra due medicinali distinti; di norma saranno necessarie sperimentazioni cliniche comparate dirette, sebbene possano essere utilizzate comparazioni basate su altri endpoint, compresi endpoint surrogati; in ogni caso l’approccio metodologico dovrà essere giustificato; oppure 2) maggiore sicurezza per una frazione considerevole della o delle popolazioni target. In alcuni casi saranno necessarie sperimentazioni cliniche comparate dirette; oppure 3) in casi eccezionali, ove non sia dimostrata né una maggior efficacia né una maggior sicurezza, una dimostrazione che il medicinale dia un sensibile contributo, per altra via, alla diagnosi o alla cura del paziente». III. Fatti e decisione della [OSCURATO:PERSONA] 12. Le circostanze di fatto sono esposte ai punti da 1 a 38 della sentenza impugnata ( 4 ). Ai fini delle presenti conclusioni, preciso quanto segue. 13. Nel 1999 la [OSCURATO:PERSONA] UK ha ottenuto un’AIC per il [OSCURATO:PERSONA], un medicinale che è indicato per la terapia dell’infezione polmonare dovuta al batterio Pseudomonas aeruginosa nei pazienti di età pari o superiore a sei anni affetti da fibrosi cistica ( 5 ). Quando il [OSCURATO:PERSONA] ha ricevuto la sua AIC, il regolamento n. 141/2000 non era ancora in vigore. 14. Nel 2003 quando tale regolamento era in vigore, è stata concessa la designazione di medicinale orfano per il medicinale «Tobramycin (polvere per inalazione)» (corrispondente al medicinale [OSCURATO:PERSONA]) ( 6 ) che è del pari destinato alla terapia per l’infezione polmonare nei pazienti affetti da fibrosi cistica di età pari o superiore a sei anni. Poiché tale medicinale era simile al [OSCURATO:PERSONA], lo sponsor del [OSCURATO:PERSONA] doveva dimostrare, per ottenere la qualifica di medicinale orfano, che il [OSCURATO:PERSONA] presentava un beneficio significativo rispetto al [OSCURATO:PERSONA]. La suddetta condizione è stata soddisfatta perché, in sintesi, il [OSCURATO:PERSONA] presentava una superiore facilità di somministrazione. 15. Tale designazione orfana è stata successivamente trasferita alla [OSCURATO:PERSONA]. 16. Quando la [OSCURATO:PERSONA] ha concesso un’AIC al [OSCURATO:PERSONA] nel 2011 ( 7 ), tale decisione ha determinato un periodo di esclusiva di mercato di 10 anni (che è stato poi esteso di due anni) ( 8 ). In linea di principio, il periodo di esclusiva di mercato impedisce l’ingresso sul mercato, durante tale periodo, di medicinali simili, fatte salve alcune deroghe, tra cui il caso in cui un prodotto simile sia clinicamente superiore . 17. Nel 2016, basandosi su tale motivo di deroga, la [OSCURATO:PERSONA] ha concesso un’AIC per il medicinale Tobramycin VVB alla VVB. Nell’adottare tale decisione (in prosieguo: la «decisione controversa») ( 9 ), la [OSCURATO:PERSONA] si è basata, in applicazione delle corrispondenti norme, sul parere scientifico del comitato per i medicinali per uso umano, il quale ha concluso che il Tobramycin VVB era clinicamente superiore al [OSCURATO:PERSONA], in quanto più sicuro per una parte sostanziale della popolazione, poiché, in sintesi, comportava una minore incidenza della tosse e della necessità di interrompere il trattamento ( 10 ). IV. Sentenza impugnata e procedimento dinanzi alla Corte di giustizia 18. Nel 2016 la [OSCURATO:PERSONA] ha proposto un ricorso con il quale chiedeva, tra l’altro, l’annullamento della decisione controversa a causa, tra l’altro, dell’asserita violazione dei suoi diritti di esclusiva di mercato. 19. [OSCURATO:PERSONA], sostenuta dalla VVB, ha chiesto al Tribunale di respingere il suddetto ricorso. 20. In seguito al trasferimento dell’AIC relativa al medicinale [OSCURATO:PERSONA] alla [OSCURATO:PERSONA], detta società è stata autorizzata a sostituirsi alla [OSCURATO:PERSONA] nel procedimento dinanzi al Tribunale. 21. Il Tribunale ha respinto il ricorso con la sentenza impugnata ( 11 ). 22. Con la sua impugnazione, depositata il 4 aprile 2022, la [OSCURATO:PERSONA] (in prosieguo: la «ricorrente») chiede alla Corte, in primo luogo, di dichiarare l’impugnazione ricevibile e fondata. In secondo luogo, essa chiede alla Corte di annullare la sentenza impugnata. In terzo luogo, essa chiede alla Corte di annullare la decisione controversa, qualora lo stato degli atti lo consenta, o, in subordine, di rinviare la causa dinanzi al Tribunale. In quarto luogo, la [OSCURATO:PERSONA] chiede alla Corte di condannare la [OSCURATO:PERSONA] alle spese che ha sostenuto sia nel procedimento dinanzi al Tribunale sia in quello dinanzi alla Corte. Infine, essa chiede alla Corte di condannare la VVB a sopportare le spese sostenute nelle due fasi del procedimento. 23. Il 15 giugno 2022 la [OSCURATO:PERSONA] e la VVB hanno depositato le comparse di risposta con le quali hanno chiesto alla Corte di respingere l’impugnazione e di condannare alle spese la parte che l’ha proposta. 24. Il 22 agosto 2022, dopo aver ricevuto un’autorizzazione in tal senso dalla Corte, la [OSCURATO:PERSONA] ha depositato una replica. Il 3 ottobre 2022 la [OSCURATO:PERSONA] e la VVB hanno depositato le rispettive controrepliche. 25. Nel frattempo, la Corte ha accolto la domanda di intervento a sostegno della posizione della [OSCURATO:PERSONA] presentata dall’Agenzia europea per i medicinali (in prosieguo: l’«EMA») ( 12 ). Nel suo intervento, l’EMA chiede alla Corte di respingere l’impugnazione e di condannare la ricorrente a sopportare le sue spese. [OSCURATO:PERSONA] e la [OSCURATO:PERSONA] hanno presentato osservazioni su tale memoria di intervento, rispettivamente il 14 e il 6 dicembre 2022. 26. [OSCURATO:PERSONA], la VVB, la [OSCURATO:PERSONA] e l’EMA hanno svolto le loro difese orali nel corso di un’udienza tenutasi il 20 settembre 2023. V. Valutazione 27. La presente impugnazione si basa su due motivi. Nel primo motivo la [OSCURATO:PERSONA] (indicata anche come la ricorrente) sostiene che il Tribunale ha commesso un errore nell’interpretazione della nozione di superiorità clinica di cui all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000. Nel secondo, la [OSCURATO:PERSONA] deduce un errore di diritto per motivazione carente. 28. Su richiesta della Corte, le presenti conclusioni riguarderanno soltanto il primo motivo di impugnazione. A tal fine, e tenuto conto della natura tecnica della presente causa, inizierò spiegando gli elementi pertinenti del contesto normativo applicabile e collegandoli ai fatti principali di causa (A). Su tale base, esporrò in seguito le ragioni che mi portano a concludere per il rigetto del primo motivo di impugnazione (B). A. Elementi normativi pertinenti e fatti principali 29. Dall’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento n. 141/2000 si evince che, affinché un medicinale sia considerato «orfano», esso deve essere o destinato, in sintesi, al trattamento di un’affezione potenzialmente letale o cronicamente debilitante che colpisca non più di 5 persone su 10 mila nell’Unione europea (criterio della prevalenza), oppure (a prescindere dalla prevalenza dell’affezione di cui trattasi) deve essere un prodotto la cui commercializzazione senza incentivi è improbabile che generi un rendimento sufficiente a giustificare l’investimento necessario (criterio del rendimento dell’investimento). 30. Tale disposizione espone due ipotesi che possono condurre alla designazione di un medicinale come orfano. 31. La prima ipotesi si presenta quando lo sponsor del prodotto dimostra che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia dell’affezione di cui trattasi. Tuttavia, ove tale metodo esista, la designazione come medicinale orfano può ancora essere concessa qualora lo sponsor dimostri che esso apporterà un beneficio significativo alle persone colpite da tale affezione (seconda ipotesi). 32. Quest’ultima ipotesi è rilevante nel caso di specie. 33. [OSCURATO:PERSONA] è un medicinale simile al [OSCURATO:PERSONA]. Per ottenere la qualifica di orfano, il suo sponsor ha dovuto pertanto dimostrare l’esistenza di un beneficio significativo rispetto alle terapie già autorizzate, come il [OSCURATO:PERSONA]. 34. La nozione di beneficio significativo è definita all’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento n. 847/2000 come «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura in generale». 35. Nel caso in esame, il beneficio significativo offerto dal [OSCURATO:PERSONA] consisteva nel fatto che esso costituiva «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista della cura in generale», ai sensi dell’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento n. 847/2000, in quanto esso «riduceva sensibilmente il tempo di somministrazione del medicinale rispetto al [OSCURATO:PERSONA] e poteva essere utilizzato con un sistema di somministrazione portatile, il che comportava una maggiore comodità per i pazienti e un potenziale miglioramento dell’aderenza alla terapia» ( 13 ). Infatti, come risulta dal fascicolo di causa, e come spiegato dalla [OSCURATO:PERSONA] in dettaglio nel presente procedimento, il [OSCURATO:PERSONA] è un prodotto liquido da utilizzare per la terapia inalatoria con un nebulizzatore, un dispositivo che pesa tra 1,5 e 2 kg, mentre il [OSCURATO:PERSONA] consiste in una polvere secca da somministrare con un dispositivo inalatorio portatile che pesa 20 grammi. Inoltre, per somministrare il [OSCURATO:PERSONA] occorre più tempo rispetto al [OSCURATO:PERSONA]. 36. Occorre aggiungere che i dati raccolti per dimostrare il beneficio significativo del [OSCURATO:PERSONA] (per ottenere la designazione di medicinale orfano e, successivamente, l’AIC come tale) ( 14 ) hanno altresì rivelato che il [OSCURATO:PERSONA] comportava un rischio più elevato di incidenza di tosse rispetto al [OSCURATO:PERSONA] e determinava un tasso più elevato di interruzione della terapia in tutte le fasce di età pertinenti (bambini, adolescenti, adulti). La suddetta intolleranza era nota in quella fase e figurava nella sintesi delle caratteristiche del [OSCURATO:PERSONA], che introduceva un’avvertenza speciale e raccomandava l’uso del [OSCURATO:PERSONA] in caso di intolleranza ( 15 ). Allo stesso tempo, tali effetti indesiderati non ostavano alla constatazione secondo cui «il [OSCURATO:PERSONA] offriva un’efficacia e una sicurezza paragonabili al [OSCURATO:PERSONA]» ( 16 ) e che, come rilevato dal Tribunale, «tali profili sono stati [quindi] considerati comparabili o simili per la popolazione considerata nel suo insieme» ( 17 ). 37. Per quanto riguarda ora la questione dell’esclusiva di mercato, come quella concessa in ragione della designazione (e dell’AIC) del [OSCURATO:PERSONA] come medicinale orfano, tale esclusiva non è assoluta, come è stato già osservato. Ciò discende dall’articolo 8, paragrafo 3, del regolamento n. 141/2000, che prevede la possibilità di concedere un’AIC per un medicinale simile in relazione alla stessa indicazione terapeutica, qualora, tra l’altro, il secondo richiedente (come la VVB) dimostri che il proprio prodotto (come il Tobramycin VVB), «benché simile al medicinale orfano già autorizzato [come il [OSCURATO:PERSONA]], è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore » ( 18 ). 38. È stato in base a tale motivo di superiorità clinica che alla VVB è stata concessa una deroga all’esclusiva di mercato concessa al [OSCURATO:PERSONA] ed essa ha ricevuto un’AIC per il Tobramycin VVB. A tal proposito, la [OSCURATO:PERSONA] ha più precisamente concluso che il Tobramycin VVB era clinicamente superiore al [OSCURATO:PERSONA] in quanto offriva «una maggiore sicurezza per una frazione considerevole della popolazione target». Questo è un criterio specifico di superiorità clinica espressamente previsto dall’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punto 2, del regolamento n. 847/2000 (che chiarisce, congiuntamente all’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punti 1 e 3, il disposto dell’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000 e sul quale mi dilungherò nel prosieguo delle presenti conclusioni). 39. In tale prospettiva, la presente causa può sembrare alquanto complessa, poiché il Tobramycin VVB è, in realtà, una copia generica del [OSCURATO:PERSONA], come si evince dalla sentenza impugnata ( 19 ) e come è stato più volte ricordato nel presente procedimento. Questo fatto ha permesso alla VVB di fare affidamento sui dati precedentemente raccolti in relazione al [OSCURATO:PERSONA], compresi quelli precedentemente utilizzati per il confronto tra il [OSCURATO:PERSONA] e il [OSCURATO:PERSONA] ( 20 ). Tali dati hanno permesso di concludere che, come il [OSCURATO:PERSONA], il Tobramycin VVB è più sicuro del [OSCURATO:PERSONA] per una parte della popolazione target, e quindi clinicamente superiore rispetto al [OSCURATO:PERSONA], poiché, in sintesi, non comporta effetti avversi sotto forma di tosse e l’interruzione della terapia (analogamente al [OSCURATO:PERSONA]). 40. Alla luce di ciò che precede, può sembrare sconcertante che la conclusione sulla superiorità clinica del Tobramycin VVB rispetto al [OSCURATO:PERSONA], a causa della sua maggiore sicurezza nei confronti di una parte considerevole della popolazione target, è stata raggiunta solo dopo aver concluso che il profilo di sicurezza (e di efficacia) del [OSCURATO:PERSONA] (prodotto n. 2) è equivalente al profilo di sicurezza del [OSCURATO:PERSONA] (prodotto n. 1), laddove lo stesso deve valere anche per il Tobramycin VVB (prodotto n. 1 bis ), perché è una copia generica del [OSCURATO:PERSONA] (prodotto n. 1). 41. Il Tribunale ha affrontato questo aspetto del caso e ha statuito che «il fatto che il [OSCURATO:PERSONA] apporta, per la popolazione nel suo complesso , un beneficio significativo giustificato da un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista della cura in generale (...), in quanto tali benefici superano i rischi di eventi avversi[,] non è incoerente con il fatto che, al contempo e sulla base degli stessi dati, il Tobramicyn VVB offre una maggiore sicurezza per i pazienti con una potenziale intolleranza al [OSCURATO:PERSONA], che rappresentano una frazione considerevole della popolazione target » ( 21 ). Su tale base, esso ha respinto l’argomento della [OSCURATO:PERSONA], con cui essa ha dedotto l’incoerenza delle conclusioni della [OSCURATO:PERSONA] circa la superiorità clinica del Tobramycin VVB rispetto al [OSCURATO:PERSONA]. 42. Nell’ambito del presente procedimento, la [OSCURATO:PERSONA] sostiene che non si può ritenere che un prodotto apporti un « beneficio significativo » rispetto a un altro prodotto, pur essendo allo stesso tempo clinicamente inferiore . La sostanza del primo motivo della sua impugnazione consiste nel criticare l’interpretazione data dal Tribunale alla condizione di superiorità clinica , enunciata all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000, perché detto giudice non avrebbe adottato quello che la ricorrente considera un approccio «globale» rispetto ai tre criteri (alternativi) sottesi a tale nozione (che sono, sinteticamente, una migliore efficacia, o una migliore sicurezza in una parte considerevole della popolazione target o un sensibile contributo alla cura del paziente) ( 22 ). 43. Passerò ora a spiegare perché si deve respingere tale affermazione, e quindi il primo motivo di impugnazione. B. Sulle ragioni per le quali il primo motivo di impugnazione dovrebbe essere respinto 44. La ricorrente contesta, in sostanza, l’affermazione effettuata dal Tribunale al punto 132 della sentenza impugnata. 45. In tale punto, il Tribunale si è pronunciato sulla nozione di superiorità clinica e si è concentrato, più in particolare, sul criterio di «maggiore sicurezza in una frazione considerevole della o delle popolazioni target». Vorrei ricordare che questo è un criterio specifico di superiorità clinica, enunciato all’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punto 2, del regolamento n. 847/2000 [che specifica la norma di cui all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000] ( 23 ), su cui la [OSCURATO:PERSONA] si è basata nel caso in esame per concedere l’AIC per il Tobramycin VVB alla VVB, in deroga all’esclusiva di mercato di cui godeva il [OSCURATO:PERSONA]. 46. In tale contesto e in detto punto il Tribunale ha statuito «l’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), lettera c), punto 2, del regolamento n. 847/2000 stabilisce espressamente il criterio della maggiore sicurezza “in una frazione considerevole della o delle popolazioni target” e ha concluso che «tale criterio di superiorità clinica deve essere valutato individualmente, senza stabilire un bilancio complessivo rischi/benefici per la popolazione nel suo insieme, come avviene per i benefici significativi». 47. La ricorrente ritiene che tale affermazione sia non sia coerente con un’affermazione formulata al punto 124 della sentenza impugnata. 48. In tale punto, il Tribunale si è pronunciato (principalmente) sulla nozione di beneficio significativo e ha rilevato, fra l’altro, che i criteri sui quali si basa la valutazione del beneficio significativo «devono essere valutati nel loro insieme sulla base di una ponderazione e di una valutazione globale del rapporto rischi/benefici». 49. La ragione per la quale la ricorrente ritiene che l’affermazione di cui al punto 132 (dalla quale essa dissente) sia incoerente con il punto 124 (con il quale, per come intendo la sua posizione, essa concorda) è che, a suo avviso, i due concetti ( beneficio significativo e superiorità clinica ) si basano sugli stessi criteri (efficacia, sicurezza e sensibile contributo alla cura del paziente), sono quindi intercambiabili e devono essere valutati allo stesso modo. 50. Secondo la ricorrente, il Tribunale ha invece adottato, erroneamente, un approccio «individuale» alla nozione di superiorità clinica , cosicché ha ritenuto che il soddisfacimento di uno solo dei tre criteri – nel caso di specie, una maggiore sicurezza in una parte considerevole della popolazione bersaglio – fosse sufficiente per soddisfare la condizione della superiorità clinica (senza una valutazione del bilancio globale di tutti i criteri). D’altro canto, il Tribunale ha richiesto (giustamente secondo la ricorrente) una valutazione «globale» degli stessi criteri in relazione alla nozione beneficio significativo , cosicché il bilancio globale dei tre criteri deve essere positivo affinché la condizione di beneficio significativo sia soddisfatta. 51. A avviso della ricorrente, il suddetto approccio differenziato comporta l’assoggettamento della condizione di superiorità clinica a criteri meno rigorosi rispetto alla condizione di beneficio significativo, ciò che, tuttavia, non sarebbe giustificato e condurrebbe a una situazione contraria all’interpretazione teleologica del sistema di deroga enunciato all’articolo 8, paragrafo 3, del regolamento n. 141/2000 e agli interessi dei pazienti. 52. Inizierò ad affrontare tali argomenti commentando brevemente la premessa della ricorrente secondo cui le due nozioni interessate sono intercambiabili e la natura dei criteri pertinenti (1). Spiegherò poi che la posizione della ricorrente si fonda su un’errata lettura dei summenzionati punti della sentenza impugnata (2) e concluderò chiarendo che, contrariamente a quanto sostenuto dalla ricorrente, l’esito a cui è giunto il Tribunale nella sentenza impugnata è coerente con l’obiettivo perseguito dal regolamento n. 141/2000 (3). 1. Sulle nozioni di cui trattasi e sulla natura dei criteri pertinenti 53. In primo luogo , gran parte delle discussioni nel presente procedimento si sono incentrate sulla questione se le nozioni di beneficio significativo e di superiorità clinica siano intercambiabili (come sostiene la [OSCURATO:PERSONA]) o se esse siano diverse (come sostenuto dalla VVB, dalla [OSCURATO:PERSONA] e dall’EMA). 54. Ritengo che, ai fini della presente causa, tale questione possa essere affrontata abbastanza brevemente. Sebbene gli stessi tre criteri (maggiore sicurezza, maggiore efficacia e sensibile contributo alla cura del paziente) siano pertinenti per entrambe queste nozioni, come rilevato in sostanza dal Tribunale, e come non contestato in questa sede, ciò non significa che tali nozioni siano intercambiabili, contrariamente a quanto sostiene la [OSCURATO:PERSONA]. 55. A tal riguardo, osservo che esistono differenze testuali nel modo in cui vengono affrontati questi tre criteri. In particolare, la definizione di beneficio significativo di cui all’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento n. 847/2000 è più aperta, atteso che essa non è riferita a un criterio specifico di sicurezza ed efficacia, bensì a una espressione più generale di «miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico» ( 24 ). Inoltre, la spiegazione contenuta nella sezione precedente indica chiaramente che le due nozioni appaiono in contesti diversi e hanno, pertanto, una finalità diversa ( 25 ). 56. È vero che, in maniera alquanto sconcertante, il considerando 8 del regolamento n. 141/2000 fa riferimento a benefici significativi benché la deroga all’esclusiva di mercato (cui si riferisce detto considerando) si basa sulla nozione di superiorità clinica ( 26 ). Non sono sicuro come possa essere spiegata tale incoerenza e neppure i lavori preparatori fanno luce su tale questione ( 27 ). Ciò premesso, non concordo con la ricorrente riguardo al fatto che ciò attesti l’intercambiabilità delle nozioni considerate. La questione se tali nozioni siano in intercambiabili deve essere valutata alla luce del tenore letterale, dello scopo e del contesto in cui esse compaiono. Pur se i considerando costituiscono un utile strumento di interpretazione a tal fine, essi non possono sostituirsi al testo stesso della disposizione. A tal riguardo ho già brevemente spiegato il modo in cui il testo della disposizione renda diverse entrambe le nozioni. 57. In secondo luogo , una parte significativa della discussione nella presente causa ha ruotato anche intorno alla questione se i tre criteri pertinenti (migliore sicurezza, efficacia e sensibile contributo alla cura del paziente) siano, nei rispettivi contesti delle due nozioni di cui trattasi, alternativi o cumulativi. 58. Per quanto riguarda la nozione di beneficio significativo , nulla nella sentenza impugnata suggerisce che il Tribunale abbia preteso l’applicazione cumulativa dei criteri di cui trattasi. Il Tribunale è stato chiaro nell’affermare che detti criteri non sono cumulativi ( 28 ). Ciò posto, l’interpretazione di tale nozione non è di per sé in discussione nella presente impugnazione. 59. Ciò che è rilevante è che il Tribunale è giunto alla stessa conclusione per quanto riguarda i criteri nel contesto della nozione di superiorità clinica (la cui interpretazione è controversa dalla presente impugnazione) ( 29 ). La suddetta conclusione è a mio avviso pienamente coerente con la formulazione chiara dell’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento n. 847/2000 (riportata al paragrafo 11 supra ) e, in particolare, con l’uso della congiunzione «oppure» nella definizione ivi contenuta ( 30 ). Pertanto, il fatto che uno dei tre criteri di superiorità clinica ivi specificati (una maggiore efficacia oppure una maggiore sicurezza per una parte considerevole della popolazione target, oppure un sensibile contributo alla cura del paziente) sia soddisfatto è sufficiente per concludere che un medicinale è clinicamente superiore a un determinato medicinale orfano. 60. Ciò premesso, la ricorrente chiarisce che essa non sostiene che i tre criteri per la superiorità clinica siano cumulativi, ma ritiene che si dovrebbe valutare il loro bilancio globale e che tale bilancio dovrebbe essere positivo affinché sia concessa una deroga all’esclusiva di mercato di un medicinale orfano. Da tali argomenti, per come li intendo, discende che la «valutazione globale» avrebbe richiesto nella fattispecie una dimostrazione di maggiore efficacia da parte del Tobramycin VVB (oltre alla sua accresciuta sicurezza in una parte considerevole della popolazione). 61. Tale argomento equivale tuttavia ad affermare che i due criteri per la superiorità clinica considerati – vale a dire una migliore sicurezza e una migliore efficacia – devono, di fatto, essere applicati cumulativamente (benché la ricorrente sostenga il contrario). Tale posizione è contraddetta dalla formulazione dell’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento n. 847/2000, come ho già spiegato. 62. Infine, contrariamente a quanto suggerito dalla ricorrente, non vedo come l’uso dell’espressione «beneficio (...) rispetto» nella definizione della nozione di clinicamente superiore enunciata nell’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento n. 847/2000 infici la mia conclusione esposta supra . Concordo con la VVB sul fatto che tale argomento non è sufficientemente motivato. In ogni caso, dalla disposizione di cui sopra si evince che il «beneficio (...) rispetto» deve essere dimostrato in uno dei tre effetti successivamente specificati, vale a dire, una maggiore efficacia oppure una maggiore sicurezza in una parte considerevole della popolazione target oppure un sensibile contributo alla cura del paziente. L’espressione «beneficio (...) rispetto», pertanto, non incide sulla natura alternativa di tali criteri. 63. Ciò posto, mi sembra che la distinzione operata dalla ricorrente tra ciò che essa qualifica come approccio «globale» e «individuale», che, a suo dire, sarebbe stato effettuato dal Tribunale ai punti 124 e 132 della sentenza impugnata, rispettivamente, derivi da una lettura erronea dei riferimenti operati dal Tribunale alla «valutazione globale del rapporto rischi/benefici» (punto 124, in relazione al beneficio significativo ), da un lato, e dalla mancanza di necessità di dimostrare «un rapporto rischi/benefici globale per la popolazione nel suo insieme» (punto 132, in relazione alla superiorità clinica ), dall’altro. 64. Affronterò ora la suddetta questione. 2. Errata lettura dei punti pertinenti della sentenza impugnata 65. Devo ammettere che le implicazioni della distinzione esposta al paragrafo 63 delle presenti conclusioni potrebbero non essere immediatamente chiare. Esse risulteranno tuttavia più chiare una volta che i passaggi pertinenti siano inseriti nel loro contesto. 66. Come fatto valere dalla VVB, dalla [OSCURATO:PERSONA] e dall’EMA, in particolare in udienza, il riferimento alla «valutazione globale del rapporto rischi/benefici» in relazione alla condizione di beneficio significativo (punto 124 della sentenza impugnata) è fatto in risposta alla spiegazione data ai punti 122 e 123 della sentenza impugnata. 67. Da tali punti risulta chiaro che, poiché il beneficio significativo nella fattispecie in esame era rivendicato sulla base di un sensibile contributo alla cura del paziente per l’intera popolazione target , l’EMA e il Comitato per i prodotti medicinali orfani avevano richiesto, nel procedimento che aveva condotto alla designazione del [OSCURATO:PERSONA] come medicinale orfano, che la sicurezza e l’efficacia di tale prodotto fossero almeno equivalenti (al [OSCURATO:PERSONA]) ( 31 ). Alla luce di tale requisito (che non è di per sé in discussione nel caso di specie) e dato che il beneficio significativo è stato rivendicato per l’intera popolazione target, come ho già osservato, ciò rendeva necessario, a mio avviso, effettuare una «valutazione globale del rapporto rischi/benefici» (per l’intera popolazione target). 68. Per contro, il motivo di superiorità clinica invocato dal Tobramycin VVB di cui trattasi nel caso in esame era una migliore sicurezza per una parte considerevole della popolazione target. Si tratta di un motivo esplicito per stabilire la superiorità clinica di cui all’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punto 2 del regolamento n. 847/2000, come ho già spiegato e come sottolineato dalla VVB. 69. Vorrei ricordare che la popolazione target dei tre medicinali di cui trattasi è costituita da pazienti affetti da fibrosi cistica causata dal batterio Pseudomonas aeruginosa , di età pari o superiore a sei anni. Tuttavia, al momento della valutazione del [OSCURATO:PERSONA] rispetto al [OSCURATO:PERSONA], gli effetti avversi della tosse sono stati registrati in tutti i gruppi pertinenti, ossia bambini, adolescenti e adulti. Tale sottoinsieme della popolazione target, ai sensi di tale disposizione – i pazienti di tutte le classi di età pertinenti interessati dagli effetti avversi di cui trattasi – è stato così identificato come il sottoinsieme rispetto al quale il Tobramycin doveva essere considerato clinicamente superiore al [OSCURATO:PERSONA]. 70. È, a mio avviso, tale aspetto specifico del caso che spiega perché, al punto 132 della sentenza impugnata, il Tribunale ha concluso che il criterio per la superiorità clinica di cui trattasi (ancora una volta, «una maggiore sicurezza per una frazione considerevole della o delle popolazioni target») ( 32 )«deve essere valutato individualmente, senza stabilire un rapporto rischi/benefici globale per la popolazione nel suo insieme , come avviene per il beneficio significativo» ( 33 ). 71. La superiorità clinica del Tobramycin VVB rispetto al [OSCURATO:PERSONA] doveva infatti essere stabilita solo con riferimento a una migliore sicurezza per il sottoinsieme dato della popolazione target [come ciò era consentito dalle norme applicabili, vale a dire l’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punto 2, del regolamento n. 847/2000], mentre il beneficio significativo in termini, sinteticamente, di facilità di somministrazione del [OSCURATO:PERSONA] rispetto al [OSCURATO:PERSONA] (e per estensione alla Tobramycin VVB), nonché l’equivalenza in materia di sicurezza e di efficacia, doveva essere stabilita con riferimento all’insieme della popolazione target. 72. A tal riguardo, non ritengo che il Tribunale sia incorso in un errore di diritto nell’interpretare la condizione della superiorità clinica prevista all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000 e illustrato in maggior dettaglio all’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento n. 847/2000. Da quanto precede risulta che è effettivamente possibile concludere che, per un determinato sottoinsieme della popolazione target, come descritto supra , il Tobramycin VVB è più sicuro del [OSCURATO:PERSONA] in quanto non scatena gli effetti avversi di cui trattasi, senza contraddire la conclusione secondo cui il profilo di sicurezza del [OSCURATO:PERSONA] è equivalente al profilo di sicurezza del [OSCURATO:PERSONA]/Tobramycin VVB per l’intera popolazione target. Come statuito dal Tribunale e come rilevato dalla VVB, il fatto che i profili di sicurezza dei due medicinali siano comparabili per la popolazione considerata nel suo insieme non significa che essi siano equivalenti per tutti i sottoinsiemi di tale popolazione ( 34 ). 73. Tale conclusione è, inoltre, a mio avviso, pienamente coerente con l’obiettivo perseguito dal regolamento n. 141/2000, contrariamente a quanto sostenuto dalla [OSCURATO:PERSONA]. Affronterò quest’ultimo aspetto della presente causa qui di seguito. 3. Considerazioni sull’obiettivo perseguito dal regolamento n. 141/2000 74. La ricorrente solleva due argomenti che consistono, in ultima analisi, nel sostenere che la sentenza impugnata ostacola il conseguimento dell’obiettivo perseguito dal regolamento n. 141/2000, ossia garantire che i pazienti affetti da malattie rare e le cui esigenze mediche non sono soddisfatte, abbiano accesso a cure adeguate ( 35 ). 75. In primo luogo, la ricorrente fa valere che l’assenza di un «approccio globale», da parte del Tribunale, rispetto alla nozione di superiorità clinica è contraria agli interessi dei pazienti in quanto può comportare l’immissione in commercio di medicinali che presentano un bilancio complessivamente negativo. Ciò si verificherebbe nel caso in cui un prodotto A (che contesta l’esclusiva di mercato di un medicinale orfano B) si dimostri più sicuro per il 10% della popolazione target, ma meno sicuro del prodotto B per il restante 90%. 76. Osservo che rispondere a tale argomento richiederebbe, in linea di principio, di precisare se, indipendentemente dal criterio per la superiorità clinica su cui ci si fonda, si debba valutare che gli altri (due) criteri debbano essere valutati come perlomeno equivalenti. L’EMA ha spiegato in modo circostanziato in udienza che una risposta affermativa per quanto riguarda i criteri di sicurezza e di efficacia deriva organicamente dalla valutazione effettuata in un contesto siffatto. 77. Ciò detto, non ritengo che i fatti all’origine della presente impugnazione rendano necessario uno studio approfondito di tale questione. È vero che, quando è dimostrata la maggiore sicurezza di un medicinale per una frazione considerevole della popolazione target, ciò non risponde tuttavia necessariamente alla questione se esso presenti un profilo di sicurezza almeno equivalente per il resto della popolazione. Tuttavia, intendo che nel caso di specie tale equivalenza fosse dimostrata. Dalla spiegazione di cui sopra risulta infatti che, dal momento che il Tobramycin VVB è una copia generica del [OSCURATO:PERSONA] e poiché era stato dimostrato che i profili di efficacia e di sicurezza del [OSCURATO:PERSONA] e del [OSCURATO:PERSONA] sono comparabili, è difficile vedere come la decisione controversa abbia potuto comportare l’autorizzazione di un medicinale (Tobramycin VVB) che sarebbe, sotto tali aspetti, peggiore rispetto al [OSCURATO:PERSONA]. 78. In secondo luogo , la ricorrente rileva che la conclusione secondo cui un medicinale generico (come il Tobramycin VVB) è clinicamente superiore a un medicinale orfano (come il [OSCURATO:PERSONA]) significherebbe che possono essere concesse deroghe all’esclusiva di mercato in assenza di qualsiasi investimento nella ricerca. Intendo tale argomento nel senso che esso riflette la posizione della ricorrente, secondo la quale, poiché lo sviluppo di un medicinale generico non richiede investimenti nella ricerca, ciò esclude la possibilità che un medicinale generico sia immesso sul mercato per via di una deroga all’esclusiva di mercato concessa ad un medicinale orfano. Intendo altresì questo argomento nel senso che, poiché l’obiettivo perseguito dal legislatore dell’Unione dal regolamento n. 141/2000 è anche quello di ricompensare le imprese farmaceutiche per i loro investimenti nella ricerca al fine di sviluppare medicinali orfani, le ricompense offerte da detto regolamento non possono essere concesse alle imprese che non effettuano tali investimenti. 79. A tal riguardo, vorrei ricordare che la possibilità di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio, e quindi l’esclusiva di mercato, di un medicinale designato come medicinale orfano era concepita dal legislatore dell’Unione come una ricompensa finanziaria rivolta all’industria farmaceutica per la decisione di impegnarsi in ciò che è considerato, a prima vista, essere un’attività commerciale non redditizia. 80. La medesima logica, invece, non è sottesa all’articolo 8, paragrafo 3, del regolamento n. 141/2000, che introduce la possibilità di ottenere una deroga all’esclusiva di mercato di un medicinale orfano. Tale possibilità, infatti, non era intesa dal legislatore dell’Unione come una ricompensa per gli investimenti nella ricerca, ma per porre un limite a tale ricompensa nell’interesse esplicito dei pazienti, come risulta dal considerando 8 del medesimo regolamento ( 36 ). 81. Vorrei rilevare che l’esito positivo di una domanda per un medicinale orfano può condurre a un monopolio (creato artificialmente e deliberatamente) sul mercato dei medicinali che può impedire temporaneamente l’accesso dei pazienti a medicinali analoghi, comprese le versioni generiche di prodotti preesistenti rispetto ai quali il dato medicinale orfano designato ha dimostrato di presentare un beneficio significativo ( 37 ). A tal riguardo, il legislatore dell’Unione ha deciso di limitare tale monopolio preservando la possibilità di introdurre sul mercato i medicinali che sono clinicamente superiori, anche, come nel caso di specie, quando tale superiorità clinica riguarda una parte considerevole della popolazione target. La questione se la terapia significativamente migliore sia, in tale contesto, offerta da un medicinale il cui sviluppo non ha richiesto investimenti nella ricerca non è, a mio avviso, pertinente. Ciò che rileva è se la circolazione sul mercato di un prodotto di questo tipo sia conforme alle condizioni applicabili e sia, quindi, coerente con il summenzionato obiettivo di salute pubblica, che è quello di garantire ai pazienti affetti dalla specifica malattia rara considerata l’accesso ad una terapia significativamente migliore. In tale contesto, non si deve dimenticare che l’obiettivo generale del quadro normativo dei medicinali orfani è quello di rispondere alle esigenze insoddisfatte di siffatti pazienti. 82. Le stesse ragioni, infine mi portano a respingere l’argomento della ricorrente secondo cui avendo adottato la definizione di superiorità clinica di cui all’articolo 3, paragrafo 3, lettera d), punto 2, del regolamento n. 847/2000, la [OSCURATO:PERSONA] avrebbe modificato la portata dell’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000. Indipendentemente dall’ammissibilità di tale argomento, che peraltro è stato avanzato nella replica e non solleva esplicitamente un motivo di illegittimità, ritengo che dagli argomenti esposti in precedenza risulti a sufficienza che anziché alterare la portata della nozione definita all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000, la definizione datane all’articolo 3, paragrafo 3, lettera D), punto 2, del regolamento n. 847 2000 è pienamente coerente con il summenzionato obiettivo perseguito dal legislatore dell’Unione. 83. Ritengo pertanto che le considerazioni relative all’obiettivo perseguito dal regolamento n. 141/2000 non pregiudichino la conclusione cui sono giunto al precedente paragrafo 72. VI. Conclusione 84. Per questo motivo, e fatto salvo l’esame del secondo motivo d’impugnazione, suggerisco alla Corte di giustizia di dichiarare che il Tribunale non è incorso in un errore di interpretazione della nozione di superiorità clinica di cui all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani e che il primo motivo di impugnazione deve pertanto essere respinto. ( 1 ) Lingua originale: l’inglese. ( 2 ) Regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani ( GU 2000, L 18, pag. 1 ; in prosieguo: il «regolamento n. 141/2000»). ( 3 ) Regolamento della [OSCURATO:PERSONA], del 27 aprile 2000, che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore» ( GU 2000, L 103, pag. 5 ; in prosieguo: il «regolamento n. 847/2000»). ( 4 ) Sentenza del 26 gennaio 2022, [OSCURATO:PERSONA] IRE [OSCURATO:PERSONA]/[OSCURATO:PERSONA] ( T‑303/16 , EU:T:2022:25 ; in prosieguo: la «sentenza impugnata»). ( 5 ) La fibrosi cistica è una malattia genetica che induce un’infezione cronica dei polmoni; l’infezione cronica da Pseudomonas aeruginos a è la sua caratteristica tipica. «Può indurre danni al tessuto polmonare e insufficienza respiratoria, con pericolo di vita». Sintesi pubblica del parere sulla designazione di medicinale orfano della Tobramicina (polvere per inalazione) per la terapia dell’infezione polmonare da Pseudomonas aeruginosa nella fibrosi cistica , Agenzia europea per i medicinali (EMA), 6 febbraio 2015, EMA/COMP/4684/2003 Rev.3. ( 6 ) Punti da 3 a 6 della sentenza impugnata. ( 7 ) Decisione di esecuzione C(2011) 5394 final, che concede l’autorizzazione di immissione in commercio ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio per il «[OSCURATO:PERSONA] – Tobramicina», un medicinale orfano per uso umano. ( 8 ) Come ricompensa per il rispetto di un piano di indagine pediatrica concordato. V. articolo 37 del regolamento (CE) n 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 dicembre 2006, relativo ai medicinali per uso pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004 ( GU 2006, L 378, pag. 1 ). L’esclusiva di mercato di cui trattasi è quindi scaduta nel luglio 2023, come parimenti rilevato dalla [OSCURATO:PERSONA] durante l’udienza. Il presente contenzioso, tuttavia, si riferisce ai fatti precedenti a tale data. ( 9 ) Decisione di esecuzione C(2016) 2083 final, del 4 aprile 2016, riguardante, nel quadro dell’articolo 29 della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, l’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali per uso umano «Tobramycin VVB e denominazioni associate», contenenti la sostanza attiva «tobramicina». ( 10 ) Punti 18 e 137 della sentenza impugnata. ( 11 ) I cui riferimenti sono riportati alla nota 4 supra . ( 12 ) Ordinanza del Presidente della Corte del 22 settembre 2022, [OSCURATO:PERSONA] IRE [OSCURATO:PERSONA]/[OSCURATO:PERSONA] ( C‑237/22 P , EU:C:2022:726 ). ( 13 ) Punto 4 della sentenza impugnata. ( 14 ) Occorre aggiungere che il fatto che un medicinale è designato come orfano non rende automaticamente possibile la sua immissione sul mercato. Per ottenere tale risultato, il suo sponsor deve chiedere, e ottenere, un’AIC.V. articolo 5, paragrafo 1, del regolamento n. 141/2000. Si tratta di due fasi diverse, come spiegato ai punti 92 e segg. della sentenza impugnata. ( 15 ) Punti 137 e 138 della sentenza impugnata. ( 16 ) Punti 122 e 135 della sentenza impugnata, in fine . ( 17 ) Punto 136 della sentenza impugnata. ( 18 ) Articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento n. 141/2000. Il corsivo è mio. ( 19 ) V. punti 58 e 59 della sentenza impugnata. ( 20 ) Il suddetto aspetto è stato contestato dalla [OSCURATO:PERSONA] nell’ambito del procedimento dinanzi al Tribunale, ma tale asserzione è stata respinta e non è oggetto della presente impugnazione. ( 21 ) Punto 141 della sentenza impugnata, il corsivo è mio. ( 22 ) Rilevo che, senza sollevare una formale eccezione di irricevibilità, la [OSCURATO:PERSONA] osserva che vi è una sovrapposizione tra gli argomenti dedotti dalla ricorrente dinanzi al Tribunale e quelli dedotti in questa sede. Sebbene sia d’accordo su tale sovrapposizione, non credo che ciò renda il primo motivo irricevibile. La ricorrente spiega infatti al riguardo che la conclusione del Tribunale si basa, a suo avviso, su un’interpretazione errata della nozione giuridica di cui trattasi. V., in tal senso, sentenza del 10 aprile 2014, Acino/[OSCURATO:PERSONA] ( C‑269/13 P , EU:C:2014:255 , punto 37 e giurisprudenza ivi citata). ( 23 ) V. supra , paragrafo 11. ( 24 ) Ricordo che, al punto 120 della sentenza impugnata, il Tribunale ha statuito che: «le conclusioni relative al beneficio significativo e alla superiorità clinica si basano sugli stessi criteri, ossia sulla dimostrazione di una maggiore efficacia, di una maggiore sicurezza o di un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico». Come è stato appena rilevato, concordo sul fatto che tali criteri sono, in generale, pertinenti per le due nozioni di cui trattasi, ma non sono certo che la definizione aperta della nozione di beneficio significativo induca a concludere che tale nozione è necessariamente limitata a tali criteri. V. anche la comunicazione della [OSCURATO:PERSONA] sull’applicazione degli articoli 3, 5 e 7 del regolamento (CE) n. 141/2000 concernente i medicinali orfani ( GU 2016, C 424, pag. 03 ), pag. 5. ( 25 ) La VVB, la [OSCURATO:PERSONA] e l’EMA hanno commentato ampiamente le differenze tra le due nozioni, anche per quanto riguarda i rispettivi ambiti di valutazione o le conseguenze che ne derivano quando le rispettive condizioni di beneficio significativo o superiorità clinica non sono soddisfatte. Per quanto questa spiegazione possa essere utile in generale, non ritengo necessario esaminare in modo dettagliato tali differenze ai fini del caso di specie. ( 26 ) L’ultima frase di tale considerando enuncia che «nell’interesse dei pazienti, l’esclusiva di mercato concessa ad un medicinale orfano non dovrebbe impedire la commercializzazione di un medicinale analogo che potrebbe avere effetti benefici significativi per i soggetti affetti». Il corsivo è mio. ( 27 ) V., per il contesto storico più in generale i punti 116 e 117 della sentenza impugnata e la proposta modificata per un regolamento (CE) del Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali orfani (COM/99/298 def.). ( 28 ) Punto 121 della sentenza impugnata. ( 29 ) Punto 131 della sentenza impugnata. ( 30 ) E con i termini che specificano che «un significativo beneficio terapeutico o diagnostico rispetto ad un medicinale orfano autorizzato» deve essere dimostrato «a seguito di uno o più dei seguenti effetti» Il corsivo è mio. ( 31 ) Rilevo che la comunicazione della [OSCURATO:PERSONA] citata nella nota 24 osserva (a pag. 6), nel contesto del beneficio significativo , che «per poter essere considerato capace di apportare un miglioramento sostanziale alle condizioni del paziente dal punto di vista della cura generale il prodotto dovrebbe essere almeno equivalente ai medicinali autorizzati in termini di efficacia, sicurezza e rapporto rischi/benefici». ( 32 ) Il corsivo è mio. ( 33 ) Il corsivo è mio. ( 34 ) Punto 136 della sentenza impugnata. ( 35 ) V. il considerando 2 del regolamento n. 141/2000, in cui si afferma che «i pazienti colpiti da affezioni rare dovrebbero aver diritto ad un trattamento qualitativamente uguale a quello riservato agli altri pazienti; occorre quindi promuovere la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione di adeguati medicinali da parte dell’industria farmaceutica (...)». ( 36 ) V. nota 26 supra . ( 37 ) V. in tal senso la comunicazione della [OSCURATO:PERSONA] menzionata alla nota 24 supra , pag. 6, sezione 6, penultimo paragrafo. È probabilmente per questo motivo che il Tribunale ha ripetutamente dichiarato che i criteri di designazione dei medicinali orfani sono rigorosi. V. sentenza impugnata, punto 95 e giurisprudenza citata e sentenza del 9 settembre 2010, CSL Behring/[OSCURATO:PERSONA] ed EMA ( T‑264/07 , EU:T:2010:371 , punto 94 ). V. altresì la comunicazione della [OSCURATO:PERSONA] citata alla nota 24 supra , pag. 5, sezione 5.